张树荣医生的科普号

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 我妈妈63岁，下巴下面有个肿瘤，现在手术切除分析为腺性囊性癌。现在医生说建议再次手术扩大面积，因为考虑老人年纪大了体质不好，所以不想再次手术。请问专家该怎么做呢？谢谢！！北京同仁医院肿瘤中心张树荣：腺样囊性癌是比较特殊的恶性肿瘤，生长虽然缓慢，但局部侵袭性很强，具有亲神经性生长特点，淋巴转移较少见而血行转移多见，主要转移到肺，骨骼，肝，脑。手术是主要有效治疗手段，对放疗和化疗相对不敏感，首次手术治疗非常关键对预后影响很大，术中对切缘不满意区域可植入放射性粒子，对预防复发有一定效果。

【摘要】目的：探讨光动力疗法治疗消化道和头颈部肿瘤的疗效和安全性。方法：消化道肿瘤9例，头颈部复发转移癌7例共16例，其中病灶局限患者4例，晚期12例，静脉输注血卟啉3~5 mg/kg，48~72小时在肿瘤表面或瘤体内行激光照射(输出波长630 nm，输出功率600~800 mW，能量密度为200~300 J/cm2)。根据治疗后肉眼及内镜观察、B超和CT检查肿瘤缩小及症状缓解情况评价疗效。结果：所有患者治疗后随访10~39个月，其中局部早期4例获CR，随访其间无复发；复发及晚期患者12例，SR 7例，MR 4例，NR 1例；总有效率93.7%，患者暴露部位皮肤肤色加深，无严重并发症。结论：对局部病灶局限的恶性肿瘤，光动力疗法可达到根治的作用；对于晚期病例，也能起到缓解症状，改善生存质量的姑息治疗效果。【关键词】 胃肠道肿瘤； 头颈肿瘤；光动力治疗Photodynamic therapy treating gastrointestinal cancer andhead and neck cancerZHANG Shu-rong, ZHANG Bing, JIANG Nai-jia, NI Xin. Department of Surgery Oncology，Beijing Tongren Hospital-Affiliated to Capital University of Medical Sciences, Beijing 100730, China【Abstract】 Objective: To evaluate the clinical value and safety of photodynamic therapy treating gastrointestinal cancer and head and neck cancer.Methods: Hematoporphyrin (3~5 mg/kg) was intravenously given in 9 cases of gastrointestinal cancer and 7 cases of recurrent head and neck cancer. After 48 and 72 house, photodynamic therapy (laser, 630nm) was performed respectively with 600~800 mW, energy density 200~400 J/cm2. The changes in tumor size and symptomatic relief were investigated after the treatment.Results: Among the 16 cases, 4 cases at early stage had a complete remission (CR), and no relapse was found in the follow-up 10~39 months. Among the 12 cases with tumors in recurrent or advanced stage, 7 cases had a significant remission, and 4 cases had a minor remission. The efficiency was 93.7% in all patients. No serious complications were observed.Conclusions: Photodynamic therapy shows a curative effect on malignant tumors in early stage, and is an effective palliative treatment for patients with tumors in advanced stage, which has effect on symptomatic relief and improvement the quality of life.【Key words】 Gastrointestinal cancer; Head and neck cancer; Photodynamic therapy光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）是继手术、放疗、化疗之后又一种治疗恶性肿瘤的有效方法。目前该疗法已被日本和欧美许多国家的相关部门批准用于临床肿瘤治疗。自2006年以来我们应用光动力治疗胃肠道及头颈部恶性肿瘤16例，取得明显临床效果。1 材料和方法1.1 一般资料 病例选择标准：①全组病例诊断均经组织病理证实。②经皮穿刺或经内镜可将光导纤维送达病变部位。③患者不能耐受手术或肿瘤不能切除无手术指征的晚期患者，术后及放疗后复发且化疗耐药患者。④拒绝手术治疗患者。排除条件：存在重要器官功能障碍者；肿瘤晚期有恶液质，预计自然生存期少于3个月者。患者资料：男性9例，女性7例，最小年龄49岁，最大83岁，中位年龄69岁。食管癌3例，晚期胃癌2例，直肠癌4例，喉癌术后局部复发5例，晚期甲状腺癌1例，下鼻道黑色素瘤术后局部复发1例。1.2 治疗方法 本组所有晚期肿瘤患者在接受PDT前均接受过手术、放疗或化疗等不同疗法，治疗前检查血常规、肝肾功能，治疗后分别于1，2，4周复查。光敏剂选用血卟啉注射液（商品名：喜泊分，国药准字H20064206），3~5 mg/kg稀释后避光静脉输注，应用前均用原液作过敏试验。分别于静脉输注后48~72小时行光照2次，应用高功率激光发生器，输出波长630 nm，输出功率600~800 mW，能量密度为200~300 J/ cm2，每照射区域照射时间25~30分钟，所用光导纤维为石英或塑料柱状光纤。头颈部复发转移表浅部位肿瘤治疗，应用带针芯的穿刺针，B超引导直视下穿刺，将光纤送达肿瘤部位，肿瘤直径大于2 cm，应用多点穿刺照射，针道距肿瘤边缘小于1 cm，两针间距小于2 cm。较深部位则在B超引导下穿刺进行，治疗过程给予镇静剂及/或局部麻醉。消化道肿瘤治疗应用内镜将石英光纤送达肿瘤部位，肿瘤长径大于柱状光纤发光柱长度，应用分段照射。1.3 护理 自光敏剂（血卟啉）给药开始行避光护理4周，病房和治疗室须有窗帘遮光，用弱光灯照明，术前15~30分钟，肌注安定10 mg，术后配合抗感染治疗。1.4 疗效判定及随访：所有患者在治疗后1，4周行内镜检查（表浅部位直视下观察），部分患者在治疗后4周行B超或CT等影像学检查。每3个月门诊或电话随访。近期疗效按全国PDT学术会议判定标准[1]，完全效应（CR）：肿瘤完全消失，1个月以上；明显效应（SR）：肿瘤缩小超过50%，持续1个月；稍有效应（MR）：肿瘤缩小未超过50%，持续1个月；无效应（NR）：肿瘤无缩小或增大。2 结果2.1 治疗后临床观察 局部表浅部位肿瘤经照射治疗后72小时内，局部稍肿胀，出现局部皮肤颜色加深，以后随水肿消退，肿瘤逐渐缩小，肿瘤缩小效应持续1个月以上。消化道肿瘤在接受照射治疗后，内镜下见，肿瘤表面出现白苔，周围黏膜充血水肿，治疗后1周内镜下观察见肿瘤表面呈灰褐色坏死组织。治疗后4周，内镜观察，肿瘤坏死组织逐渐脱落，部分可形成溃疡（如图）。部分患者4周后复查，肿瘤未消失或缩小不明显，行第二次光动力治疗。近期疗效：CR 4例，SR 7例，MR 4例，NR 1例；总有效率93.7%，获得CR的4例患者均为肿瘤局限（表1）。表1 16例肿瘤临床诊断与近期疗效序号性别年龄诊断分期疗效评估随访结果1女64早期直肠癌ICR39个月，健在2男68食管癌，胃癌术后ICR39个月，建在3女52鼻腔恶黑术后局部复发ICR10个月，死于脑转移4女71直肠癌IICR37个月，健在5男83贲门食管癌梗阻，肝转移ⅥMR13个月，死亡6男72食管癌吻合口复发ⅢSR9个月，继续治疗7女70直肠癌不全梗阻，肝转移ⅥSR10个月，继续治疗8女68直肠癌术后放疗后，局部复发，不全梗阻，肺转移ⅥSR9个月，死亡9男62结肠癌，肺及鼻根部转移ⅥNR11个月，死亡10女70胃窦癌梗阻，食管癌术后ⅢMR11个月，继续治疗11男80胃癌术后、吻合口复发梗阻，ⅢSR10个月，继续治疗12男65甲状腺癌，肺转移ⅥSR15个月，继续治疗13男66喉癌复发ⅥSR18个月，继续治疗14男49喉咽鳞癌，复发，肺转移ⅥMR8个月，死亡15男79喉癌术后局部复发ⅥMR21个月，继续治疗16女71喉癌复发颈部淋巴结转移ⅥSR11个月，死亡2.2 毒副作用：所有患者治疗期间及治疗后，均未发生肝肾功能损伤，未发生肺及心血管损害；所有患者在治疗后72小时内，病变局部有轻度疼痛或不适感，仅少数患者需对症治疗。治疗期间患者皮肤对光敏感性增高，患者暴露的皮肤色素沉着，肤色较遮盖部位加重。另有1患者未遵医嘱避光1个月，于治疗后3周外出，显露的头面部及双手皮肤，在当天晚上出现红、肿伴烧灼样疼痛，涂抹氟氢松尿素软膏后逐渐缓解，未出现水疱或脱皮等严重皮肤损伤。2.3 随访：16例患者随访最长者39个月，死亡6例，均死于肿瘤，与光动力治疗无关。其中晚期12例，死亡5例。4例获得CR均为局部肿瘤较局限患者，最长39个月，最短10个月，均未发现局部复发；其中1例鼻腔黑色素瘤患者虽然局部无复发但出现肺、脑转移，于治疗后10个月死亡。3 讨论3.1 PDT的抗肿瘤作用与疗效影响因素PDT的主要作用机制是通过光敏剂在肿瘤细胞中聚集，在受到特定波长光照射后，在局部的组织氧的参与，产生氧自由基，通过氧化损伤达到杀伤肿瘤细胞的目的；具有毒性低，可多次重复治疗等优点[2]。体内实验研究还发现，PDT的作用机制远较单纯的氧化损伤复杂，血管损伤、细胞凋亡、等多种因素参与其中[3] 。细胞凋亡的启动在PDT治疗的60分钟内发生，而线粒体的损伤很可能是凋亡过程的首发事件[4]。此外，研究发现PDT引发机体的免疫反应参与其抗肿瘤作用。如：PDT引起组织内炎症及肿瘤免疫相关的多个细胞因子增加，可能引起局部巨噬细胞发生吞噬反应[5]；PDT产生的急性炎症反应使肿瘤细胞表达热休克蛋白，增加白细胞对肿瘤的侵袭和渗透，也可能增加肿瘤细胞对T细胞的抗原递呈，从而提高机体抗肿瘤免疫细胞的水平[6]。对肿瘤靶细胞的杀伤强度与光敏剂在靶细胞的浓度，照射光的强度，肿瘤靶细胞所处微环境的氧含量呈正相关。本组治疗评价无效的1例患者，为结肠癌鼻根部及额窦区转移，光导纤维经上鼻道引导至肿瘤处进行照射治疗，因肿瘤存在于该区域的骨性间隙中，而630 nm光波不能穿透骨性结构，肿瘤组织未能充分接受足够强度的激光照射，不能达到应有的效果。3.2 早期局限性病变的治疗疗效及临床地位PDT对于胃肠道早期肿瘤具有根治效果，Savary等[7]应用PDT治疗31例早期食管癌患者，结果84%患者2年内无复发。Radu等[8-9]报道，101例上呼吸道及上消化道早期肿瘤患者，接受光动力治疗，结果：77例（76%）获得CR，中位随访27个月，随访期间无复发。认为对于早期食管鳞状细胞癌，PDT是一种安全而有效的治疗方法。Webber等[10]应用PDT治疗复发性的原位肛管癌获得良好效果，认为PDT可作为除外科手术外有效的治疗手段。本组4例早期病变局限患者均获得CR，1例食管癌，患者因胃癌根治术后半年复查胃镜时诊断早期食管癌，不能再接受手术，行PDT治疗2次，肿瘤完全消失，随访39个月，无复发，未发现转移。2例为低位直肠癌，患者均拒绝Miles手术，其中1例肿瘤侵及齿状线，经2次治疗后，肿瘤消失，但出现肛门轻度狭窄，经保守扩肛治疗，基本不影响排便。2例随访39个月和27个月，均未发现复发及转移。另1例为鼻腔黑色素瘤术后右下鼻道局部复发，治疗后1周复查鼻窥镜，清除灰褐色坏死组织后，局部见不规则溃疡，肿瘤完全消失，随访15个月局部无复发，但已出现肺转移。PDT对局部早期局限性肿瘤有良好的治疗效果，而且创伤小，副作用少；但治疗时无法确定治疗边缘是否达到安全的无瘤状态，也无法进行区域淋巴结的探查或治疗，故临床仍不能作为首选治疗手段。但对于不能耐受手术的患者，不失为有效治疗方法。3.3 晚期患者的治疗作用PDT治疗晚期胃肠道肿瘤，尤其适合向腔内生长肿瘤，能使肿瘤缩小，减少肿瘤负荷，也可联合化、放疗，提高疗效，但不增加化、放疗的毒副作用；对于已引起消化道狭窄出现梗阻的患者，PDT治疗能缓解狭窄，改善梗阻症状。对晚期胃癌单纯内镜下PDT的疗效有限，Yanai等[11]应用免疫加内镜下PDT联合治疗2例高龄晚期胃癌，取得良好效果。沙卫红等[12]对18例晚期食管癌行内镜下光动力治疗，22例行内镜下支架放置术，结果临床缓解率PDT组为77.8%，支架组为81.8%，而中位生存期PDT组和PDT组分别为7个月和3.5个月，应用PDT治疗能明显延长患者的生存时间。本组2例晚期食管癌，引起食管腔狭窄，不能进食，经治疗后，肿瘤虽未能完全消失，但患者在治疗后1周，逐渐恢复进食。另2例晚期胃癌，1例胃底部侵及贲门及食管下段，引起狭窄，另1例胃窦癌，侵及幽门管，出现梗阻，不能进食，经PDT治疗后，均能恢复进食，改善患者的营养状态，提高生存质量。对于头颈部复发晚期肿瘤患者，PDT能使肿瘤缩小，减少肿瘤负荷，同时联合放、化疗，提高疗效；肿瘤位置多较表浅，在B超引导下穿刺治疗，操作简单，损伤小，且不增加化、放疗的毒副作用，可多次重复治疗，效果直观易见，容易被患者接受。是晚期肿瘤姑息治疗可选的有效手段。3.4 PDT的毒副反应一般而言，PDT是安全的，因为PDT产生的细胞毒效应仅仅发生在光照区内，持续时间短，不会向身体的其他部位散逸，PDT引发的组织破坏作用过程缓和，对痛觉神经的理化刺激很轻，一般只引起轻度不适，无疼痛感觉，虽然PDT使用的激光器总输出功率相当高（800 mW），但经专用光纤传输并散射后，投照到病变组织，功率及强度已经减弱很多，不会直接损伤组织，甚至不会产生热感。光敏剂经静脉输注后可在皮肤中存留一段时间，此时如皮肤接受光照会产生光过敏现象，但经过4周避光即可避免。参考文献[1]国家科委专项攻关组. PDT疗效通用标准. 癌的光化学疗法研究通讯，1984,6:18.[2]Huygens A, Kamuhabwa AR, Van Laethem A, et al. Enhancing the photodynamic effect of hypericin in tumour spheroids by fractionated light delivery in combination with hyperoxygenation[J]. Int J Oncol, 2005, 26(6):1691-1697.[3] Plaetzer K, Kiesslich T, Oberdanner CB, et al. Apoptosis following photodynamic tumor therapy: induction, mechanisms and detection[J]. Curr Pharm Des, 2005,11(9):1151-1165.[4] Takahira K, Sano M, Arai H, et al. Apoptosis of gastric cancer cell line MKN45 by photodynamic treatment with photofrin[J]. Lasers Med Sci, 2004,19(2):89-94.[5] Kubba AK. Role of photodynamic therapy in the management of gastrointestinal cancer[J]. Digestion, 1999, 60(1):1-10.[6] Castano AP, Mroz P, Hamblin MR. Photodynamic therapy and anti-tumour immunity[J]. Nat Rev Cancer, 2006, 6(7):535-545.[7] Savary JF, Grosjean P, Monnier P, et al. Photodynamic therapy of early squamous cell carcinomas of the esophagus: a review of 31 cases[J]. 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头颈部癌（head and neck cancer）在我国较多见，约占全身恶性肿瘤的19.9%~30.2% [1]。由于就诊时多数为进展期或晚期，局部复发率高（40-60％），即使应用目前常规经典的治疗手段，头颈部癌的5年生存率不超过40％[2]。近年来人们一直在研究包括手术、放疗、化疗及生物治疗的综合治疗手段，使疗效有更大的提高。既往的研究资料显示，腺病毒载体人重组P53基因（rAd-p53）对头颈部鳞癌有良好的治疗反应[3]。我们自04年11月至05年5月，应用rAd-p53联合化疗治疗4例晚期复发头颈部鳞癌，获得较好的效果现报告如下：一、临床资料例1：男性 68岁，左下咽癌术后11个月，左颈部淋巴结复发转移伴头痛1个月入院。术后病理：下咽高分化鳞癌，T3N2M0。既往治疗经过：04年3月行全喉切除+部分下咽切除，术后接受局部辅助放疗（50Gy）；05年2月出现左下颌及左面部疼痛，CT检查确诊左颈动脉鞘与咽旁间隙复发及左颈动脉分叉部淋巴结转移，肿块大小约3.4×2.9×2.4cm。治疗前实验室检查：肝肾功能、血常规：均在正常值范围。治疗方案：rAd-p53 1012病毒单位，超声引导下局部注射，每周1次，连用8周，紫杉醇 60mg/m2 顺铂 35mg/m2 静脉滴注，每周1次，连用3周，第4周休息，4周1个周期，共两个周期，治疗期间出现骨髓抑制应用粒细胞集落刺激因子。结果：疼痛明显减轻（疼痛自我评价由7减轻至3），复查CT，局部肿块缩小，大小约3.0×2.3×1.4cm（图1）；疗效评估为稳定（NC）。实验室检查：肝肾功能：正常；血常规：WBC 2.52~8.73×109/L，P 63.7%，L 16.5%，Plat 136~230×109/L。不良反应：每次rAd-p53基因治疗后，均出现发热，体温38℃左右，经对症处理后恢复；局部注射处剧痛，在注射前给予，强痛定100mg，肌注，患者能耐受；消化道反应：食欲差，恶心，影响进食，进食少，偶有呕吐；骨髓抑制，第3次化疗后，需用粒细胞集落刺激因子支持治疗。因经济原因患者休息1个月后，改用其他治疗，TTP 13周。例2：男性 68岁，右下咽鳞癌术后8个月，局部复发及肺转移1个月入院。术后病理：下咽部中分化鳞癌，颈淋巴结1/11转移，T2N1M0。既往治疗经过：患者04年3月行右下咽癌切除+右颈淋巴清扫术+气管切开术。术后接受局部辅助放疗（600Gy），7个月后复查发现局部复发，肺转移。治疗前CT检查：右颈动脉与甲状腺后方软组织影，边界不清，大小3.0×2.7×1.8cm。及实验室检查：肝肾功能、血常规：均在正常值范围。治疗方案：rAd-p53 1012病毒单位 超声引导下局部注射，每周1次，连用8周，紫杉醇 60mg/m2 顺铂 35mg/m2 静脉滴注，每周1次，连用3周，第4周休息，4周为1个周期，共两个周期。结果：复查CT示右颈动脉与甲状腺后方软组织影，较先前小，大小2.2×1.8×1.5cm，。但缩小不足50%（图2）；B超检查：肿瘤缩小，注射局部回声增强，呈纤维化改变。疗效评估为稳定（NC）。实验室检查：肝肾功能：正常；血常规：WBC 1.66~8.93×109/L，P 68.7%，L 16.5%，Plat 196~253×109/L。不良反应：每次rAd-p53基因治疗后，均出现发热，体温38℃左右，可自行恢复；消化道：食欲差，恶心，但不影响进食，偶有呕吐；骨髓抑制，第2次化疗后，需用粒细胞集落刺激因子支持治疗，患者能耐受治疗。休息2周后继续接受治疗，于第4周期治疗结束后复查，肿瘤缩小不明显，随放弃本治疗方案改用其他治疗，TTP 21周。例3：女性 52岁，右上颌鳞癌术后1年半，局部再次复发及区域淋巴结转移入院，首次术后病理：上颌鳞状细胞癌，T2N0。既往治疗经过：2003年4月行右上颌骨部分切除。术后接受30次（6周）放疗，剂量不祥，03年12月，发现右颈部淋巴结转移，故行颈淋巴结根治性切除术，术后再行30次（6周）放疗，剂量不祥，放疗过程中出现右颊部复发，于04年7月接受右上颌骨及右颞窝切除术，腹直肌游离皮瓣重建上颌，04年9月，发现局部复发右眼周围广泛浸润。来院接受基因治疗，疗前行CT检查示：右上颌窦术后改变，右侧眶尖及右侧蝶窦内软组织界线不清。实验室检查：肝肾功能、血常规均在正常值范围。治疗方案：rAd-p53 1012病毒单位 静脉注射，每周1次，连用9周，紫杉醇60mg/m2 顺铂 35mg/m2 静脉滴注，每周1次，连用3周，第4周休息，4周1个周期，共2个周期后评价，结果：CT检查，右侧眶尖及右侧蝶窦处软组织较前缩小，（如图3）。实验室检查：SGOT 15.0 ~57.0U/L ，SGPT 15.0~35.0 U/L，Bil 4.6~13.7 umol/L，BUN 2.53~4.88 umol/L， Cr 54.40~87.6 umol/L，WBC 2.53~6.67×109/L，P 85.7%，L 10.5%，Plat 350~403×109/L。不良反应：每次基因治疗后，均出现发热，体温38℃左右，经对症处理后恢复；消化道反应：食欲差，恶心，但能进食，量略少；偶有呕吐；骨髓抑制，第2次化疗后，需用粒细胞集落刺激因子支持治疗。经保肝治疗，肝功能恢复正常，因接受眼部手术，终止治疗。2个月复查肿瘤进展；TTP23周。例4： 男性75岁，左下颌下腺黏液表皮样癌术后5年，复发区域淋巴结转移1年。术后病理：下颌下腺黏液表皮样癌，高度恶性，淋巴结1/9转移。既往治疗经过：99年10月行左下颌下腺，部分舌骨切除术+上颈部淋巴结清扫术；术后接受局部辅助放疗32次，剂量不详，化疗3周期，用药及剂量不详，03年11月，复查发现纵隔、左颈部淋巴结转移。应用Iressa 联合Capecitabine治疗4个月，获得缓解；04年3月再次复发，应用CetuximAB（C225）联合CPT-11+5-Fu+左旋米唑，每周1次，用量具体不详，共22次。复查发现肿瘤缩小，停药1个月后，右颈部淋巴结出现新转移灶，故来院要求基因治疗。治疗前PET及CT检查：右颈前三角下部不规则软组织影，双侧颈动脉管多个肿大淋巴结。实验室检查肝肾功能、血常规，均在正常值范围内。治疗方案：rAd-p53 1012病毒单位 静脉注射，每周1次，连用10周，健择700mg/m2 顺铂 35mg/m2 静脉滴注，每周1次，连用3周，第4周休息，4周1个周期，共3个周期，结果：复查PET，颈动脉管淋巴结明显缩小，颈前三角软组织影基本消失（图4）；疗效评估为部分缓解（PR）。实验室检查肝肾功能：正常，血常规：WBC 1.92~8.93×109/L，P81.4%，L 12.5%，Plat 106~264×109/L。不良反应：每次基因治疗后，均出现发热，体温38.5℃左右，经对症处理后恢复；消化道：食欲差，恶心，但不影响进食，偶有呕吐；骨髓抑制，第1次化疗后，需用粒细胞集落刺激因子及巨和粒支持治疗。患者能耐受治疗。患者休息4周后继续治疗，TTP 28周。二、讨论晚期头颈部肿瘤患者的治疗，需要联合手术、放疗、化疗等多学科的综合治疗已获得共识，尽管近年来手术和放疗的改进，铂类和紫杉类抗癌药的广泛应用，及新的化疗药物的推陈出新，头颈肿瘤患者的生存率有所提高，生存期有所延长；但对于局部反复复发和远处转移患者，接受反复的放、化疗后，肿瘤对放、化疗的敏感性明显降低，治疗的毒副反应使患者的耐受力进一步下降。因此，逆转肿瘤耐药和提高对放、化疗敏感性，对患者获得进一步治疗的机会尤为重要。p53肿瘤抑制基因与肿瘤的发生、发展及患者的预后关系密切[4]。超过50%的肿瘤存在p53基因突变、缺失的异常；特别是头颈部鳞癌患者，p53基因变异发生率高达95%[5]。以往的研究资料表明：野生型p53基因参与细胞周期的调控及诱导细胞凋亡。导入野生型p53基因可以增加头颈部鳞癌对放、化疗的敏感性[6]。rAd-p53是通过基因重组构建成的重组腺病毒，其抗肿瘤的机理[7]：1. 通过导入外源性p53基因表达，可特异性地引起肿瘤细胞凋亡或使其处于严重的冬眠状态，而对正常细胞无损伤。2. 高表达的p53蛋白及重组病毒颗粒能有效刺激机体特异性抗肿瘤免疫反应作用，局部注射可引起T淋巴细胞等肿瘤杀伤细胞聚集于瘤组织。3. p53蛋白还可通过细胞传导和调节免疫系统，发挥“旁观者效应”杀灭肿瘤细胞。4. 导入野生型p53可增强放、化疗对肿瘤细胞的杀伤作用。Clayman GL等[8]应用rAd-p53局部瘤内注射治疗33例复发或转移性头颈部鳞癌患者，未见剂量限制性毒副作用或严重不良反应，尽管rAd-p53注射后出现抗体应答，但组织活检仍可测得p53表达；对其中17例肿瘤无法切除的患者进行疗效评价：2例肿瘤缩小超过50%，6例稳定至少3.5个月，9例病情进展。在可手术切除的病例中，1例术后病理证实获病理性CR，结果表明：全身或局部应用rAd-p53安全，患者均可耐受，且有一定疗效。rAd-p53与顺铂联合应用，对鼻咽癌细胞系的细胞毒作用比顺铂单用时高25%，联用时约50%的细胞发生凋亡，而单独应用任何一种药物细胞凋亡比率都相当低，两种药以叠加方式相互作用[9]；与多西紫杉醇合用时，能提高rAd-p53在头颈肿瘤细胞中的转染，并通过增强外源性p53的表达，促进p53介导的肿瘤细胞凋亡，产生协同抗肿瘤作用[2]。为临床应用紫杉类药物或顺铂联合p53基因治疗头颈部肿瘤提供理论基础。本组4例复发或转移的头颈部肿瘤患者，在接受反复手术、放或化疗之后病变进展，应用rAd-p53基因联合以紫杉醇或健择加顺铂的单周治疗方案，未见严重的毒副作用，治疗两个疗程后进行疗效评价：2例部获得分缓解、2例稳定，且4例患者的临床症状明显改善，局部疼痛症状减轻，吗啡用量减少，食欲改善，体重增加，KPS评分平均提高10分。治疗期间的主要不良反应：4例患者在给药后均出现发热，体温38℃左右，给与对症处理或自行缓解。局部注射2例，其1例出现注射局部剧痛，在rAd-p53瘤内注射前给与强痛定100mg肌肉注射，明显减轻注射引起的局部疼痛，使患者能接受治疗。4例患者均无肝肾功能及心肌损害，4例均出现不同程度的骨髓抑制，这与化疗有关；目前尚无资料证明rAd-p53会加重化疗药的骨髓抑制；4例患者经粒细胞集落刺激因子的辅助治疗，白细胞很快获得恢复。结论：应用rAd-p53静脉输注或局部瘤内注射安全，患者均能耐受；p53基因联合化疗对头颈部晚期肿瘤有效，值得进一步研究。参考文献：1. 韩德民，主编 2002耳鼻咽喉-头颈外科学新进展 第一版 北京：人民卫生出版社 2002, 579-5992. Yoo GH， Piechocki MP， Oliver J et al. Enhancement of Ad-p53 therapy with docetaxel in head and neck cancer. Laryngoscope. 2004 Nov; 114(11) : 1871-93. Clayman GL, Frank DK, Bruso PA, et al. Adenovirus-mediated wild-type p53 gene transfer as a surgical adjuvant in advanced head and neck cancer. Clin Cancer Res. 1999 Jul; 5(7): 1715-224. Roth JA， Swisher SG，Meyn RE，et al. p53 tumor suppressor gene therapy for cancer. Oncology. 1999,13: 148-154.5. Chada S, Mhashikar A, Roth JA, et al. Development of vaccines against self-antigenes: the p53 paradigm. Curr Opin Drug Discov Devel, 2003, 6: 169-173.6. Frank DK，Frederick MJ, Liu TJ, et al. Bystander effect in the adenovirus-mediated wild-type p53 gene therapy model of human squamous cell carcinoma of the head and neck. Clin Cancer Res, 1998, 4: 2521-2528.7. 彭朝晖，张晓志。国外重组腺病毒-p53制品对肿瘤基因治疗临床研究的概况，中华医学杂志 2003，83（23）：2098-2100。8. Clayman GL, el-Naaggar AK, Lippman SM, et al. Adenovirus-mediated p53 Gene Transfer in Patients With Advanced Recurrent Head Qnd Neck Squamous Cell Carcinoma. J Clin Oncol. 1998 Jun; 16(6): 2221-329. Weinrib L, Li JH, Donovan J, et al. Cisplatin Chemotherapy Plus Adenoviral p53 Gene Therapy In EBV-Positive And –Negative Nasopharyngeal Carcinoma. Cancer Gene Ther. 2001 May; 8 (5): 352-60

结肠癌同时性可手术肝转移的治疗选择—内科治疗优先首都医科大学附属北京同仁医院肿瘤中心 张树荣肝转移是结直肠癌发生远处转移的常见部位，同时性肝转移是指转移病灶出现距离原发瘤诊断少于6个月。结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastasis CRCLM)经外科手术获得R0切除，患者的5年生存率高达50%，而不能手术切除者不到10%。循证医学证明对于III期及II期伴有高危因素患者，术后辅助化疗可使患者获益，CRCLM属于IVa期，单纯手术切除显然不够，围手术期辅助化疗是合理的。对于可手术的CRCLM治疗的选择有两个，其一是先手术后续辅助化疗，其二是新辅助化疗后手术接辅助化疗。这两种治疗模式哪种使患者获益更大目前尚无定论。CRCLM围手术期化疗的循证医学依据肝转移瘤切除后复发或远处是治疗失败的主要原因，CRCLM仅行单纯手术切除，约70%的患者会出现肝内复发或远处转移，而且多在术后2年内发生。如何减少术后复发成为提高疗效的关键，术后辅助化疗是被首相想到的治疗措施，有两项随机对照研究（FFCD/ACHBTH/AURC和EORTC/NCIC/CTG/GIVIO），比较了5-Fu/LV术后辅助治疗对比单纯手术的疗效，结果表明辅助化疗无论是mPFS还是mOS都较单纯手术有明显改善。但随后的一项研究发现，在5-Fu/LV的基础上加入伊立替康的（FOLFIRI）方案并未能进一步提高疗效。一项来自欧洲的III期随机对照临床研究EORTC 40983试验，比较了单纯手术切除与围手术期化疗（术前和术后个3个月的FOLFOX4方案的治疗）的疗效。结果围手术期化疗组的3年无复发生存率较单纯手术组提高9.2%（P=0.025）。由上述临床研究表明，相比单纯手术切除，术后辅助化疗或围手术期化疗均能改善可切除CRCLM的疗效。但遗憾的是无论是以往的研究还是EORTC 40983研究均没有设立术后辅助化疗组与围手术期化疗组的比较，也就不能判定术后辅助化疗与围手术期化疗具有同等疗效。事实上不是所有的化疗都有效，对于术后辅助化疗而言，由于肿瘤被切除，不能验证化疗的有效性；而对于术前化疗所致肝损伤给手术带来不良影响及化疗无效致肿瘤进展等问题的担忧，对术前化疗产生顾虑。内科治疗优先的生存优势可手术患者的术前化疗即新辅助化疗（neoadjuvant chemo- therapy）目的只是为了进一步提高疗效及降低切除难度，而不是增加可切除性，疗程通常为2-3个月。资料表明，近10年来可切除的CRCLM新辅助化疗的临床研究，化疗方案绝大多数采用以5-Fu为基础联合草酸铂或伊立替康的两药方案，有效率可达45%～70%。其中CR可达4%～10%。一项收集了23项临床研究共3278例患者的荟萃分析，结果提示新辅助化疗的有效率达64%，说明多数可切除的CRCLM患者可从有效的新辅助化疗中获益，而治疗有效可能是生存获益的重要因素。Allen等的研究表明，同时性可切除CRCLM患者，接受新辅助化疗并获得疾病控制的患者，5年生存率高于未接受新辅助化疗而直接手术者（85% vs 35%，P=0.03）。而法国Adam等的研究也获得同样的结果，新辅助化疗有效（CR+PR）稳定（SD）和进展（PD）者的术后5年生存率分别为37%、30%、8%，具有显著性差异（P<0.01）。研究表明新辅助化疗有效者具有更好的术后生存。内科优先可提供“生物学等待窗口期”医生总是极力追求更高疗效而给患者采取积极的治疗措施，在实际临床工作中，由于医学的局限性，也会遇到让外科医生感到颓丧而后悔为患者实施手术的情形，比如：术前依据影像学检查认为可手术，而开腹后发现肝脏或腹腔布满粟粒样转移节结，手术变成“开关术”。而另一种情形更令人遗憾：肿瘤切除后短时间内复发并迅速进展，使手术失去应有价值，让患者遭受更大创伤。如果患者优先接受2-3个月的新辅助化疗，可为患者提供肿瘤的“生物学等待窗口期”，如果治疗无效，可区分出预后不良及进展迅速的患者，避免不必要的手术。如果治疗有效，可消除影像学隐性病灶，避免直接手术时发现无法切除的微小病灶而仅行“开关术”，将实际是潜在可切除的变为不可切除。也许会有人认为新辅助化疗无效，疾病进展使患者延误治疗，丧失手术治愈时机，而实际上这类患者预后不良是其肿瘤的生物学行为决定的。2010年《Ann Oncol》的一项荷兰研究纳入106例单纯手术治疗的II期及258例5-Fu为基础方案的III期大肠癌患者，分析显示BRAF V600E突变预示II期和III期结肠患者预后不良，BRAF突变可独立预测患者的总生存率和肿瘤特异性生存率（HR分别为0.45和0.47），与疾病分期和治疗方式无关。Adam的研究发现，新辅助化疗期间疾病进展患者，即使仍然能够进行手术切除，其预后很差，5年生存率仅为8%。并不比不可手术的患者预后好。内科治疗优先不增加手术死亡率新辅助化疗对手术的安全性影响，是外科医生更为关注的问题，担心术前化疗不但影响骨髓功能、抑制机体免疫及组织愈合能力，增加术后感染、出血等并发症，更担心化疗引起肝损伤如：5-FU引起的肝脂肪变性、奥沙利铂引起的蓝肝（肝窦阻塞综合症）、伊立替康引起的黄肝（脂肪性肝炎），会降低患者对手术的耐受能力，增加手术难度及手术死亡风险。EORTC 40983研究结果发现新辅助化疗组和直接手术组，手术并发症分别为25%和16%，P=0.04，而这些并发症多数为可逆性的，并没有增加手术死亡率，两组死亡率均为1%。以往多数临床研究发现术前化疗引起的上述特殊肝损伤多在化疗超过3个月才出现，进一步研究证明，术前化疗超过6个月，才会明显增加手术并发症和死亡风险。因此控制术前化疗疗程是减少化疗所致肝损伤的关键，指南推荐的可手术CRCLM术前化疗疗程为2-3个月，总体是安全的。结论：目前推荐的化疗方案，对同时性可手术CRCLM的术前新辅助治疗，2-3个月疗程，有较高的缓解率，且不增加手术死亡率，总体安全有效。对于可手术CRCLM 的治疗，ESMO专家建议：“以下因素中具有一项以上者，推荐先行新辅助化疗后在手术切除：转移灶>3个；肿瘤最大经≥5cm；转移瘤出现距原发灶切除的时间＜12个月（包括同时性肝转移）；原发灶伴淋巴结转移；CEA＞200ng/ml。因此在没有新的更具说服力的循证医学研究结果，临床治疗决策推荐参考ESMO专家指南。

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 2011年1月发病，拉肚子，便血，脱肛。贵州省贵阳医学院肛肠科。 包块大，做了一个疗程的放疗25次，4次化疗。 是否能到贵院接受保肛手术治疗。北京同仁医院肿瘤中心张树荣：通常情况下，肿瘤距肛门少于6厘米不建议保肛。当然能否保肛不仅取决于肿瘤的部位，与肿瘤的大小，侵润深度，盆腔的宽窄，肿瘤的分化程度及医师经验等都有关系。保肛与否根本问题是肿瘤切除的彻底性和手术的安全性以及术后肛门功能的回复状况。如术前接受较高剂量的放疗，保留肛门会增加吻合口瘘的风险，而且肿瘤又较大；故不建议你接受保留肛门的手术。

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 今年上半年三次上消化道出血。在我们这医院以风险大为由不给做胃镜。八月到济南省立医院做了胃镜发现一恶性溃疡做胃镜大夫怀疑是癌，并取活检做病理。但病理结果没发现癌细胞。我们回来在兖矿总医院做了ct。ct的诊断建议是：符合胃Ca并小弯侧脂肪浸润及淋巴转移的影像表现。 最早2009年冬第一次上消化道出血，当时怀疑是长期服用阿司匹林导致的。由于年龄大兖矿总医院不敢做胃镜。今年的三次出血间隔就比较近了。都是按照常规的止血治疗的。 我想问一下活检病理没检测到癌细胞。是不是需要再做一次胃镜啊？活检病理和Ct到底以什么为准?如果到贵院治疗床位紧张吗？我父亲是心衰二级，还有房颤，高血压，痛风。如果是的话，能手术治疗吗？谢谢您了！ct影像我尽快上传。北京同仁医院肿瘤中心张树荣：1.需要再做胃镜。2.活检如果为阳性结果，以活检病理为准，如为阴性，也不能排除是恶性，CT仅为重要的诊断参考，不能确诊。3.目前我科床位较紧张，马上没有空床。4.手术风险很高，能否手术还需术前评估。患者：请张医生给看看CT吧！谢谢！北京同仁医院肿瘤中心张树荣：从CT片看（虽然不很清楚）符合胃底喷门癌影像表现，病变并非早期，但未见明显远处转移征象，如肝转移灶，腹主动脉旁也未见肿大淋巴结，未见明显腹膜转移结节等。从病变范围看仍为可切除病变，但需进一步行腹腔镜探查，排除腹膜腔转移。评估身体状况，能否耐受手术。再行胃镜取活检，获得病理诊断，为以后其他治疗如放疗或化疗获取治疗依据。患者：非常感谢张教授的回复！我这有了胃镜诊断书和今年早期的心脏彩超。您看一下是否能手术治疗。风险有多大？北京同仁医院肿瘤中心张树荣：从胃镜图像看，病变未累及贲门，（但从胃侧翻转镜身看贲门，未能完全显示贲门结构和形态，需复查胃镜证实）经腹部入路似乎可完成手术。但还需进一步行腹腔镜探查，排除腹膜腔转移。心脏功能确实较差，能否手术更重要取决于麻醉科医师技术及重症监护病房医师技术，能否维护患者心功能，度过术中及手术后恢复期。有房颤患者还要考虑预防血管栓塞问题。另外还要了解患者的肺功能，肺功能对患者术后康复影响也非常大。总体看手术风险很大，需要多学科医师的合作才有可能完成手术。

患者：病情描述（发病时间、主要症状、就诊医院等）： 2011年8月10日 侵润性导管癌，中分化，伴有高级别导管原位癌，癌周有纤维化及炎细胞反应，肿物未累及乳头，手术底切缘未见癌，腋窝淋巴结可见转移癌（1/8) 免疫化：ER(++)CrebB-2(++),Ki-67(20%+),p53(+),E-Cadherin(+++),EMA(++),CD34(血管+） 在北京医院就诊 化疗2个疗程了 免疫化的数值理想吗？？需要注意什么？北京同仁医院肿瘤中心张树荣：肿瘤组织的免疫组化检测结果只是反映肿瘤特性的某些指标，有些是反映药物治疗的敏感性，有些是反映其增殖能力，所以谈不上理想与不理想。建议检测Her-2基因是否扩增或过表达，决定是否要用靶向治疗。化疗结束后建议内分泌治疗5年以上。